בנוסף לטכנולוגיה, סינתזה של גליקוזידים תמיד עניינה את המדע, שכן זוהי תגובה נפוצה מאוד בטבע. מאמרים אחרונים של שמידט, טושימה וטטסוטה, כמו גם הפניות רבות המצוטטות שם, התייחסו למגוון רחב של פוטנציאלים סינתטיים.
בסינתזה של גליקוזידים, רכיב רב-סוכרי משולב עם נוקלאופילים, כגון אלכוהולים, פחמימות או חלבונים. אם נדרשת תגובה סלקטיבית עם אחת מקבוצות ההידרוקסיל של פחמימה, יש להגן על כל שאר הפונקציות בשלב הראשון. באופן עקרוני, תהליכים אנזימטיים או מיקרוביאליים, בשל הסלקטיביות שלהם, יכולים להחליף שלבי הגנה והסרת הגנה כימיים מורכבים כדי לסלק באופן סלקטיבי מגליקוזידים באזורים מסוימים. עם זאת, בשל ההיסטוריה הארוכה של גליקוזידים אלקיליים, השימוש באנזימים בסינתזה של גליקוזידים לא נחקר ויושם באופן נרחב.
בשל הקיבולת של מערכות אנזימים מתאימות ועלויות ייצור גבוהות, סינתזה אנזימטית של אלקיל פוליגליקוזידים אינה מוכנה לשדרוג לרמה תעשייתית, ושיטות כימיות עדיפות.
בשנת 1870, מק'קולי דיווח על סינתזה של "אצטוכלורהידרוז" (1, איור 2) על ידי תגובה של דקסטרוז (גלוקוז) עם אצטיל כלוריד, מה שהוביל בסופו של דבר להיסטוריה של דרכי סינתזת גליקוזידים.

הלידים של טטרה-0-אצטיל-גלוקופיראנוסיל (אצטוהלוגלוקוזים) נמצאו מאוחר יותר כתוצרי ביניים שימושיים לסינתזה סטריאוסלקטיבית של אלקיל גלוקוזידים טהורים. בשנת 1879, ארתור מייקל הצליח להכין גליקוזידים אריליים מוגדרים, הניתנים להתגבשות, מתוצרי ביניים של קולי ופנולטים. (Aro-, איור 2).
בשנת 1901, סינתזה של מייקל למגוון רחב של פחמימות ואגליקונים הידרוקסיליים, כאשר וו. קניגס ו-א. קנור הציגו את תהליך הגליקוזידציה הסטריאוסלקטיבי המשופר שלהם (איור 3). התגובה כוללת החלפת SN2 בפחמן האנומרי ומתקדמת באופן סטריאוסלקטיבי עם היפוך תצורה, ומייצרת למשל את ה-α-גלוקוזיד 4 מה-β-אנומר של תוצר הביניים אצוברומוגלוקוז 3. הסינתזה של קניגס-קנור מתרחשת בנוכחות פרומוטורים של כסף או כספית.

בשנת 1893, הציע אמיל פישר גישה שונה באופן מהותי לסינתזה של אלקיל גלוקוזידים. תהליך זה ידוע כיום כ"גליקוזידציה של פישר" וכולל תגובה מזורזת חומצית של גליקוזות עם אלכוהולים. עם זאת, כל תיאור היסטורי צריך לכלול גם את ניסיונו הראשון המדווח של א. גוטייה בשנת 1874, להמיר דקסטרוז עם אתנול נטול מים בנוכחות חומצה הידרוכלורית. עקב ניתוח יסודות מטעה, גוטייה האמין שהשיג "דיגלוקוז". פישר הדגים מאוחר יותר שה"דיגלוקוז" של גוטייה היה למעשה בעיקר אתיל גלוקוזיד (איור 4).

פישר הגדיר נכון את המבנה של אתיל גלוקוזיד, כפי שניתן לראות מהנוסחה ההיסטורית של הפורנוסיד שהוצעה. למעשה, תוצרי גליקוזידציה של פישר הם מורכבים, בעיקר תערובות שיווי משקל של α/β-אנומרים ואיזומרים של פירנוזיד/פורנוזיד, הכוללים גם אוליגומרים של גליקוזידים המקושרים באופן אקראי.
בהתאם לכך, מינים מולקולריים בודדים אינם קלים לבודד מתערובות תגובת פישר, וזו הייתה בעיה חמורה בעבר. לאחר שיפור מסוים בשיטת סינתזה זו, פישר אימץ את סינתזת קניגס-קנור למחקריו. באמצעות תהליך זה, א. פישר וב. הלפריך היו הראשונים שדיווחו על סינתזה של אלקיל גלוקוזיד ארוך שרשרת המציג תכונות של חומר פעיל שטח בשנת 1911.
כבר בשנת 1893, פישר הבחין בצדק בתכונות החיוניות של גליקוזידים אלקיליים, כגון יציבותם הגבוהה בפני חמצון והידרוליזה, במיוחד בסביבות בסיסיות חזקות. שני המאפיינים הללו בעלי ערך עבור פוליגליקוזידים אלקיליים ביישומים של חומרים פעילי שטח.
מחקר הקשור לתגובת הגליקוזידציה עדיין נמשך וכמה מסלולים מעניינים להפקת גליקוזידים פותחו לאחרונה. חלק מההליכים לסינתזה של גליקוזידים מסוכמים באיור 5.
באופן כללי, ניתן לחלק תהליכי גליקוזידציה כימיים לתהליכים המובילים לשיווי משקל אוליגומרים מורכבים בחילוף גליקוזילים המזורז על ידי חומצה.

תגובות על סובסטרטים של פחמימות המופעלים כראוי (תגובות גליקוזידיות של פישר ותגובות מימן פלואוריד (HF) עם מולקולות פחמימה לא מוגנות) ותגובות החלפה קינטיות מבוקרות, בלתי הפיכות, ובעיקר סטריאוטקסיות. סוג שני של הליך עשוי להוביל להיווצרות של מינים בודדים ולא בתערובות מורכבות של תגובות, במיוחד בשילוב עם טכניקות של קבוצות שימור. פחמימות עשויות להשאיר קבוצות על הפחמן האקטופי, כגון אטומי הלוגן, סולפונילים או קבוצות טריכלורואצטימידט, או להיות מופעלות על ידי בסיסים לפני המרה לאסטרים טריפלטים.
במקרה הספציפי של גליקוזידציות במימן פלואוריד או בתערובות של מימן פלואוריד ופירידין (פירידיניום פולי [מימן פלואוריד]), גליקוזיל פלואורידים נוצרים באתר ומומרים בצורה חלקה לגליקוזידים, למשל עם אלכוהולים. מימן פלואוריד הוכח כתווך תגובה מפעיל חזק, שאינו מתפרק; עיבוי אוטומטי בשיווי משקל (אוליגומריזציה) נצפה בדומה לתהליך פישר, אם כי מנגנון התגובה כנראה שונה.
גליקוזידים אלקיליים טהורים מבחינה כימית מתאימים רק ליישומים מיוחדים מאוד. לדוגמה, גליקוזידים אלקיליים שימשו בהצלחה במחקר ביוכימי לצורך התגבשות חלבוני ממברנה, כגון התגבשות תלת-ממדית של פורין ובקטריאורודופסין בנוכחות אוקטיל β-D-גלוקופירנוזיד (ניסויים נוספים המבוססים על עבודה זו הובילו לפרס נובל לכימיה עבור דייזנהופר, הובר ומישל בשנת 1988).
במהלך פיתוחם של אלקיל פוליגליקוזידים, נעשה שימוש בשיטות סטריאוסלקטיביות בקנה מידה מעבדתי כדי לסנתז מגוון חומרי מודל ולחקור את תכונותיהם הפיזיקוכימיות. בשל מורכבותם, חוסר היציבות של חומרי הביניים וכמותם ואופיים הקריטי של פסולת התהליך, סינתזות מסוג קניגס-קנור וטכניקות אחרות של קבוצות מגן ייצרו בעיות טכניות וכלכליות משמעותיות. תהליכים מסוג פישר הם פחות מסובכים יחסית וקלים יותר לביצוע בקנה מידה מסחרי, ובהתאם, הם השיטה המועדפת לייצור אלקיל פוליגליקוזידים בקנה מידה גדול.