בנוסף לטכנולוגיה, סינתזה של גליקוזידים תמיד עניינה את המדע, מכיוון שזו תגובה נפוצה מאוד בטבע. מאמרים אחרונים של שמידט וטושימה וטצוטה, כמו גם אזכורים רבים שצוטטו בהם, הגיבו על מגוון רחב של פוטנציאלים סינתטיים.
בסינתזה של גליקוזידים, רכיב רב סוכר משולב עם נוקלאופילים, כגון אלכוהול, פחמימות או חלבונים, אם נדרשת תגובה סלקטיבית עם אחת מקבוצות ההידרוקסיל של פחמימה, יש להגן על כל שאר הפונקציות ב- צעד ראשון. באופן עקרוני, תהליכים אנזימטיים או מיקרוביאליים, בשל הסלקטיביות שלהם, יכולים להחליף שלבי הגנה כימיים מורכבים והסרת ההגנה לסלקטיבית מגליקוזידים באזורים. עם זאת, בשל ההיסטוריה הארוכה של אלקיל גליקוזידים, היישום של אנזימים בסינתזה של גליקוזידים לא נחקר ויישם נרחב.
בשל יכולתן של מערכות אנזימים מתאימות ועלויות ייצור גבוהות, סינתזה אנזימטית של פוליגליקוזידים אלקיל אינה מוכנה לשדרוג לרמה התעשייתית, ומועדפות שיטות כימיות.
בשנת 1870, MAcolley דיווח על סינתזה של "אצטוכלורהידרוזה" (1, איור 2) על ידי תגובה של דקסטרוז (גלוקוז) עם אצטיל כלוריד, מה שהוביל בסופו של דבר להיסטוריה של דרכי סינתזה של גליקוזידים.

מאוחר יותר נמצאו Tetra-0-acetyl-glucopyranosyl halides (acetohaloglucoses) כחומרי ביניים שימושיים לסינתזה סטריאו-סלקטיבית של גלוקוזידים אלקיל טהורים. בשנת 1879, ארתור מייקל הצליח להכין ארייל גליקוזידים מוגדרים וניתנים לגיבוש מתוצרי הביניים והפנולטים של קולי. (ארו-,איור 2).
בשנת 1901, הסינתזה של מייקל למגוון רחב של פחמימות ואגליקונים הידרוקסיליים, כאשר W.Koenigs ו-E.Knorr הציגו את תהליך הגליקוזידציה הסטריאו-סלקטיבי המשופר שלהם (איור 3). התגובה כוללת החלפת SN2 בפחמן האנומרי ומתמשכת באופן סטריאו-סלקטיבי עם היפוך של תצורה, מייצרת למשל את α-glucoside 4 מה-β-anomer של aceobromoglucose intermediate 3. סינתזת קניגס-קנור מתרחשת בנוכחות כסף או מקדמי כספית.

בשנת 1893, אמיל פישר הציע גישה שונה מהותית לסינתזה של גלוקוזידים אלקיל. תהליך זה ידוע כיום בשם "גליקוזידציה של פישר" וכולל תגובה מזורזת חומצה של גליקוזים עם אלכוהול. בכל זאת, כל דיווח היסטורי צריך לכלול גם את הניסיון המדווח הראשון של א. גוטייה ב-1874, להמיר דקסטרוז עם אתנול נטול מים בנוכחות חומצה הידרוכלורית. עקב ניתוח יסודי מטעה, גוטייה האמין שהוא השיג "דיגלוקוז". פישר הוכיח מאוחר יותר כי ה"דיגלוקוז" של גוטייה היה למעשה בעיקר אתיל גלוקוזיד (איור 4).

פישר הגדיר את המבנה של גלוקוזיד אתיל בצורה נכונה, כפי שניתן לראות מהנוסחה ההיסטורית של פוראנוזיד המוצעת. למעשה, מוצרי הגליקוזידציה של פישר הם תערובות מורכבות, בעיקר בשיווי משקל של α/β-anomers ואיזומרים פירנוזיד/פוראנוסיד, הכוללים גם אוליגומרים גליקוזידים מקושרים אקראית.
בהתאם לכך, מינים מולקולריים בודדים אינם קלים לבודד מתערובות תגובה של פישר, שהייתה בעיה רצינית בעבר. לאחר שיפור מסוים של שיטת סינתזה זו, פישר אימץ לאחר מכן את סינתזת קניגס-קנור לחקירותיו. תוך שימוש בתהליך זה, E.Fischer ו-B.Helferich היו הראשונים שדיווחו על סינתזה של גלוקוזיד אלקיל ארוך שרשרת שהציג תכונות פעילי שטח ב-1911.
כבר בשנת 1893, פישר הבחין נכון בתכונות החיוניות של אלקיל גליקוזידים, כגון יציבותם הגבוהה כלפי חמצון והידרוליזה, במיוחד במדיה אלקלית חזקה. שני המאפיינים הם בעלי ערך עבור אלקיל פוליגליקוזידים ביישומי פעילי שטח.
מחקר הקשור לתגובת הגליקוזידציה עדיין נמשך ופותחו מספר מסלולים מעניינים לגליקוזידים בעבר הקרוב. חלק מהנהלים לסינתזה של גליקוזידים מסוכמים באיור 5.
באופן כללי, ניתן לחלק תהליכי גליקוזידציה כימיים לתהליכים המובילים לאיזון אוליגומר מורכב בחילופי גליקוזיל מזורז חומצה.

תגובות על מצעי פחמימה משופעלים כראוי (תגובות גליקוזידיות של פישר ותגובות מימן פלואוריד (HF) עם מולקולות פחמימות לא מוגנות) וקינטיקה מבוקרת, בלתי הפיכה, ובעיקר תגובות החלפה סטריאוטקסיות. סוג שני של הליך עשוי להוביל להיווצרות מינים בודדים ולא בתערובות מורכבות של תגובות, במיוחד בשילוב עם טכניקות של קבוצת שימור. פחמימות עשויות להשאיר קבוצות על הפחמן החוץ רחמי, כגון אטומי הלוגן, סולפונילים או קבוצות טריכלורואצטימדאט, ​​או להיות מופעלות על ידי בסיסים לפני ההמרה לאסטרים טריפלטים.
במקרה הספציפי של גליקוזידציות במימן פלואוריד או בתערובות של מימן פלואוריד ופירידין (פירידיניום פולי [מימן פלואוריד]), נוצרים פלואורידים גליקוזילים באתרם ומומרים בצורה חלקה לגליקוזידים, למשל עם אלכוהול. מימן פלואוריד הוכח כמדיום תגובה מפעיל חזק ולא מתכלה; עיבוי אוטומטי של שיווי משקל (אוליגומריזציה) נצפה בדומה לתהליך פישר, אם כי מנגנון התגובה כנראה שונה.
אלקיל גליקוזידים טהורים מבחינה כימית מתאימים רק ליישומים מיוחדים מאוד. לדוגמה, אלקיל גליקוזידים שימשו בהצלחה במחקר ביוכימי להתגבשות של חלבוני ממברנה, כגון התגבשות תלת מימדית של פורין ובקטריורודופסין בנוכחות אוקטיל β-D-glucopyranoside (ניסויים נוספים המבוססים על עבודה זו הובילו לנובל פרס בכימיה לדייזנהופר, הובר ומישל בשנת 1988).
במהלך הפיתוח של פוליגליקוזידים אלקיל, נעשה שימוש בשיטות סטריאו-סלקטיביות בקנה מידה מעבדתי כדי לסנתז מגוון של חומרי מודל ולחקור את התכונות הפיזיקליות-כימיות שלהם, בשל מורכבותם, חוסר היציבות של תוצרי הביניים וכמות התהליך והאופי הקריטי של התהליך. בזבוזים, סינתזות מסוג קניגס-קנור וטכניקות אחרות של קבוצת הגנה היו יוצרים בעיות טכניות וכלכליות משמעותיות. תהליכים מסוג פישר הם פחות מסובכים יחסית וקלים יותר לביצוע בקנה מידה מסחרי ובהתאם, הם השיטה המועדפת לייצור פוליגליקוזידים אלקיל בקנה מידה גדול.